自然：用“神经元食谱”可将皮肤细胞转变成神经元2018-12-07

斯克里普斯研究所的科学家们设计了一种他们称之为“神经元食谱”的方法，用来把皮肤细胞转变成不同类型的神经元。正如《自然》杂志今天报道的那样，这项研究为研究自闭症、精神分裂症、成瘾和阿尔茨海默氏病等常见脑部疾病打开了大门。

斯克里普斯研究中心教授、该研究的资深作者克里斯汀鲍德温博士说:“大脑极其复杂，有成千上万种不同类型的细胞，每种细胞都与不同的疾病有关。”。“理解和治疗大脑的许多疾病的问题是，我们不能再生性地产生正确类型的脑细胞。现在我们已经找到了75种新的方法来快速和可再生地将皮肤细胞转化为神经元，我们认为这些神经元将比以前更好地代表不同的神经系统疾病。

“在一个盘子里有一个个性化的、几乎无限的不同类型的神经元细胞可以让你发现疾病的症结所在。与此同时，这项研究提供了一个新的工具包，可以测试成千上万种药物对受影响的细胞的作用，以试图逆转这些问题，而不必在小鼠或其他动物身上进行测试，结果往往很难解释人类的状况。

鲍德温实验室想知道是否有可能简化和扩展编码工具箱，直接从皮肤细胞制造神经元细胞。第一作者、博士雷切尔·海啸托( Rachel chunemoto )先前的一项研究暗示，一次只使用两种转录因子就可能产生非常特殊类型的神经元。因此，她和其他实验室成员设计并测试了一大组两因子编码，以确定他们能否将皮肤细胞转化为具有神经元基本核心特征的细胞，如形状和电兴奋性。

虽然他们曾期望找到一些新的因素，或者根本没有，但他们的大屏幕的结果是相当惊人的。在被测试的近600个因子中，超过12 %最终产生神经元，导致70多个新的神经元产生配方或编码。

接下来是一个更大的惊喜。鲍德温称之为“合成神经元”，它们开始形成突触并试图相互交流。Baldwin说:“这仅仅发生在他们成为成纤维细胞后的两到三个星期，而成纤维细胞通常永远不会交流。”。

这项研究的共同第一作者、斯克里普斯研究公司和圣地亚哥加利福尼亚大学的研究人员海啸托说:“这真是太好了。”。“但是很明显，为了更详细地理解这种令人兴奋的神经元复杂性，还有很多后续工作要做。" "

多年来，我们面临的挑战一直是要弄清神经元共有的特性，比如利用突触联系进行交流的能力，并弄清楚为什么某些神经元具有特殊的特性，比如产生多巴胺或对尼古丁等神经活性药物产生反应的能力，这些特性也与它们参与不同疾病有关。

与该研究的第一作者之一、斯克里普斯研究所最近获得博士学位的Sohyon Lee一起，海啸开始使用传统的电记录方法和新的灵敏测序方法对不同代码的“输出”进行分类，以确定这些代码是否会产生具有不同特征的神经元。

他们发现的是令人兴奋的。每种编码都产生了一组具有不同性质的神经元，其中一些神经元似乎很快就能帮助我们理解基因组成的差异如何使我们在自闭症、尼古丁成瘾或神经退化等疾病中倾向于神经多样性。

鲍德温指出，这项工作建立在她实验室和世界各地多年研究的基础上。由诺贝尔奖得主山中伸弥和斯坦福大学马里乌斯·沃尼格小组领导的先前的研究表明，三至四种因素的组合可以将皮肤细胞转化为多能干细胞，并直接转化为神经元。Baldwin实验室先前的研究表明，只有两组因素可以选择性地产生对疼痛和瘙痒有反应的特定类型的神经元。

这项新的研究是细胞重编程的一大进步。制造神经元的转录因子就像代码一样，”鲍德温说，现在研究人员可以一遍又一遍地输入这些代码，以获得他们需要研究的精确神经元类型，从而消除了对从脑部手术中获得的非常珍贵的人类样本的需要(这些样本只能研究几个小时)。

鲍德温说:“现在我们可以成为更好的基因组侦探了。”。“建立一个关于这些编码和它们产生的神经元类型的数据库，可以帮助我们将人类脑部疾病的基因组研究直接与对神经元问题的分子理解联系起来，这是寻找和靶向治疗的关键。

鲍德温补充说:“我们已经在与合作者合作，并撰写资助书，将这个平台应用于自闭症和阿尔茨海默氏病的研究，以及一些罕见的疾病，如弗里德里希氏共济失调症。”。“我们还认为，我们在这里研究的转录因子对只是冰山一角，可能还能找到更多的神经元类型编码。" "